Medicijnen

Momenteel zijn er in Nederland en Vlaanderen drie middelen officieel geregistreerd voor de behandeling van GIST:
– imatinib (Glivec®),
– sunitinib (Sutent®) en
– regorafenib (Stivarga®). 

Deze medicijnen zijn zogenaamde doelgerichte therapie. Elke lichaamscel heeft verschillende soorten en aantallen antennes (receptoren) die horen bij de specifieke functies van die cel. Bij ontspoorde cellen ontvangen de antennes signalen om nieuwe cellen te blijven aanmaken en zo groeit de tumor. Het eerstelijnsgeneesmiddel imatinib blokkeert die antennes zodat geen signalen meer doorgegeven kunnen worden en de tumorgroei stopt. Net zoals bij imatinib blokkeert het tweedelijnsgeneesmiddel sunitinib ook de KIT- en PDGFRA-eiwitten. Maar dit middel heeft nog het bijkomende, positieve effect dat het de angiogenese tegengaat: dat is de vorming van nieuwe netwerken van fijne bloedvaten, nodig voor de voedselvoorziening van de tumor. Op dezelfde manier werkt het derdelijnsmiddel regorafenib. 

Deze medicijnen zijn ontwikkeld om specifiek bepaalde doelen in tumorcellen te treffen, waardoor ze veel minder bijwerkingen hebben dan bij chemotherapie het geval is. Daarom spreken we in het geval van imatinibsunitinib en regorafenib van doelgerichte therapie.  

Imatinib 

Binnenkort verloopt het patent van imatinib. Patiënten zullen dan ook zogenaamde generieke imatinib kunnen krijgen. Die zijn minder duur dan Glivecde imatinib van Novartis, maar bevatten exact dezelfde werkzame stof. Zie ook de nieuwsbrief van de Contactgroep GIST december 2016. Imatinib behoort net als sunitinib en regorafenib tot de TKI’s: tyrosine kinase Inhibitors. Dat een groep medicijnen die bij de zogenaamde doelgerichte therapie tegen kanker gebruikt wordt. 

De standaarddosis is 400 mg per dag. Als de spiegel van Imatinib te laag is in het bloed kan die dosis in overleg met de arts bijgesteld worden op basis van de TDM. De bijwerkingen kunnen dan wel toenemen. Ingeval van verdere groei van de tumoren kan de dosis naar 800 mg per dag verhoogd worden. 

Imatinib heeft bijwerkingen. Die kunnen per persoon heel verschillend zijn. De bekendste zijn: vermoeidheid, spierpijn/spierkramp, vasthouden van vocht, maagdarmklachten, hoofdpijn en rode uitslag. Zodra je bijverschijnselen meent te hebben, moet je contact met de behandelend arts opnemen. Alle mogelijke bijverschijnselen staan vermeld op de bijsluiter van deze middelen. Het verschilt sterk van patiënt tot patiënt welke daarvan daadwerkelijk ervaren zullen worden en in welke mate. 

Het lichaam heeft vaak tijd nodig om aan een middel te wennen en na verloop van tijd worden de bijverschijnselen meestal minder of zijn ze beter te verdragen. Als de bijwerkingen blijvend te zwaar zijn voor een patiënt, dan zal het team van artsen een verandering van de dosis of van het medicijn overwegen. 

In een palliatieve behandeling treedt er helaas zoals gezegd in nogal wat gevallen resistentie op. Er ontstaat dan een secundaire mutatieDe periode tot aan het optreden van verdere tumorgroei wordt de PFS genoemd: progression free survival.  

Wat een punt van aandacht is, is de wisselwerking van andere stoffen met imatinib. Grapefruit– en pompelmoessap en sint-janskruid kunnen de werking negatief beïnvloeden. Er wordt bijvoorbeeld ook voor het gebruik in grote hoeveelheden van ibuprofen en paracetamol. Op de bijsluiter staat meer informatie met nog meer mogelijke interacties. Raadpleeg uw arts in het geval van twijfel. 

Ongevoeligheid voor imatinib 

Helaas zijn er bepaalde primaire mutaties bij GIST die ongevoelig zijn voor imatinibDat betreft ongeveer 20% van de patiënten. In het diagram “Gist naar soort gen-verandering” kunnen we zien dat het een minderheid betreft. Hierbij kunnen we bijvoorbeeld denken aan PDGFRA exon 18 D842V en de zogenaamde NTRK-fusieVoor deze beide weinig voorkomende varianten komen waarschijnlijk binnenkort nieuwe medicijnen beschikbaar: respectievelijk avapritinib en larotrectinib. Beide zitten in de procedure tot toelating. 

Het middel wordt vaak beter verdragen door eerst wat voedsel te eten, dan de pil in te nemen met een flink glas water, en daarna nog wat eten. Op die manier valt het niet meteen als een blok in de maag. 

Dit geldt uiteraard ook voor sunitinib en regorafenib. 

Primaire en secundaire mutatie 

De primaire mutatie is de mutatie die in het begin optreedtIn geval van resistentie voor imatinib zal er sprake van een tweede oftewel secundaire mutatie. Door die tweede mutatie werkt imatinib niet goed meer.  

Hieronder een overzicht van de optredende secundaire mutaties en hun gevoeligheid voor de medicijnen. Dit overzicht is niet compleet voor wat betreft alle mogelijk optredende secundaire mutaties. 

Op het moment dat imatinib niet meer werkt, is er verschil in werking van sunitinib en regorafenib. Ideaal gesproken, zou op dat moment een mutatieanalyse moeten plaatsvinden om te beoordelen welk medicijn als tweedelijns wordt ingezet. In de praktijk gebeurt dat mede op grond van kostenoverwegingen en te weinig capaciteit nog niet. 

Sunitinib 

Onder de handelsnaam Sutent wordt dit als tweedelijnsmedicijn gebruikt: als imatinib niet meer werkt. De gebruikelijke dosering waeerst 50 mg per dag gedurende vier weken en dan twee weken rust. Op basis van een nieuw onderzoek is dat veranderd in continu 37,5 mg per dag. Het bleek namelijk dat de werking daarbij minstens zo goed was en dat de bijverschijnselen een stuk minder waren. Van sunitinib is het patent nog niet verlopen zodat er voorlopig geen generieke medicijnen voor zullen worden verstrekt. 

De meest optredende bijverschijnselen bij sunitinib zijn: vermoeidheid, braken/misselijkheid, diarree, verhoogde bloeddruk, verminderde wondgenezing, hand-voetsyndroom, verkleuring van huid en haar en hartklachten. Omdat bij sunitinib de bijverschijnselen heftig kunnen zijn, moet je direct contact met de behandelend arts opnemen als je denkt er last van te hebbenAlle mogelijke bijverschijnselen staan vermeld op de bijsluiter. Het verschilt sterk van patiënt tot patiënt welke daarvan daadwerkelijk ervaren zullen worden en in welke mate.  

De mediane PFS voor sunitinib is lager dan die voor imatinibDe duur van de PFS is mede afhankelijk van de mutatie die de individuele patiënt heeft. Daarom is het ook moeilijk om een gemiddelde OS (overall survival) aan te geven -alleen is duidelijk dat die langer is dan de PFS. 

De interacties van sunitinib met andere stoffen zijn ongeveer hetzelfde als bij imatinib. Ook hier geldt: lees de bijsluiter goed. 

Regorafenib 

Het huidige derdelijnsmedicijn is regorafenib met als handelsnaam Stivarga. De gebruikelijke dosering is 160 mg per dag en dan gedurende drie weken gevolgd door een stopweek. Op basis van nieuwe onderzoeken en bij ernstige bijverschijnselen wordt die dosis regelmatig verlaagd tot 120 mg per dag. In de praktijk bestaat de indruk dat die dosis niet echt slechter werkt dan de voorgeschreven 160 mg per dag. 

De meest optredende bijverschijnselen bij regorafenib zijn: vermoeidheid, braken/misselijkheid, diarree, verhoogde bloeddruk, verminderde wondgenezing, hand-voetsyndroom, verkleuring van huid en haar en hartklachten. Omdat bij regorafenib de bijverschijnselen heftig kunnen zijn, moet je direct contact met de behandelend arts opnemen als je denkt er last van te hebben. Alle mogelijke bijverschijnselen staan vermeld op de bijsluiter. Het verschilt sterk van patiënt tot patiënt welke daarvan daadwerkelijk ervaren zullen worden en in welke mate. 

Uit het onderzoek voor de registratie van regorafenib als GIST-medicijn bleek dat GIST-patiënten die geen baat meer hadden bij de eerste twee lijnen (imatinib en sunitinib) wel baat kunnen hebben bij regorafenib. De PFS is echter sterk afhankelijk van het type mutatie. Omdat regorafenib weinig wordt gebruikt, zijn er ook niet veel onderzoeksgegevens van.  

Nieuwe medicijnen 

Kortgeleden is ripretinib (handelsnaam: Qinlock) door de Amerikaanse autoriteiten goedgekeurd om als vierdelijnsmedicijn voor GIST te worden ingezet. Een uitspraak van de Europese autoriteiten over de toelating als vierdelijnsmiddel op de Europese markt wordt verwacht in 2021. In afwachting daarvan is het middel, onder bepaalde voorwaarden, voor patiënten beschikbaar in het kader van een compassionate use programma. 

De werking van Ripretinib is met name sterk bij patiënten met een secundaire KIT-17 mutatie. 

Een ander middel dat al ver gevorderd is in de procedure voor markttoelating, is avaprintinib (handelsnaam: Ayvakit). Anders dan de drie reeds geregistreerde middelen is avaprinitinb werkzaam bij PDGFRA exon 18 mutaties. Het middel is in de VS inmiddels goedgekeurd voor toepassing bij dit type mutaties. Voor Europa wordt medio 2020 hierover een uitspraak verwacht. Omdat de bestaande GIST-middelen niet of nauwelijks werken bij PDGFRA exon 18 mutaties, wordt avapritinib gezien als eerstelijnsmiddel voor deze groep patiënten. 

Verdere informatie omtrent het gebruik van de GIST-medicatie is te vinden in het artikel ‘Wat doet het lichaam eigenlijk met mijn medicijn?’ van dr. Roelof van Leeuwen in het november 2016 nummer van ons Magazine.  

Therapeutic Drug Monitoring 

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) houdt in dat de spiegel van de medicijnen in het bloed gemeten wordt. Het doel is om voor de betrokken patiënt de best werkzame hoeveelheid medicijn te kunnen toedienen. In de praktijk blijkt bijvoorbeeld dat de ene patiënt met 400 mg imatinib per dag een veel hogere dalspiegel heeft dan de andere. In de expertisecentra wordt deze techniek inmiddels overal toegepast. Ook bij sunitinib kan TDM worden toegepast.  

Therapietrouw 

Het is cruciaal om de voorgeschreven medicatie op gezette tijden in te nemen en geen dag over te slaan. Het gebruik van een medicijndoosje of het zetten van ‘de wekker’ op een mobiele telefoon kan helpen herinneren aan het moeten innemen. Ook als men zich goed voelt, moet het geneesmiddel toch elke dag en op regelmatige tijdstippen ingenomen worden! Ga bij ontmoedigd raken door bijwerkingen op tijd met de arts praten. Vaak kan deze maatregelen nemen om de bijwerkingen te verzachten. Daarnaast zijn er op patiëntenfora (bijvoorbeeld ons besloten ledenforum of de fora van de Life Raft Group en van Gist Support International) vele tips te vinden van medepatiënten.